我所李武平团队与上海交通大学医学院范建高团队合作在肝豆状核变性的基因治疗方面取得新进展

2026年3月4日我所李武平研究团队与上海交通大学医学院范建高团队联合在Clin Mol Hepatol杂志在线发表了题为“Preclinical pharmacology and toxicology study of an AAV8-tATP7B vector for Wilson's disease”的论文。

肝豆状核变性（Wilson’s disease, WD）是由ATP7B基因突变引起的一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病。本研究研发了一种新型肝豆状核变性基因治疗药物，并在相应动物模型中评估其有效性与安全性。研究在 ATP7B 基因敲除（ATP7B⁻/⁻）小鼠中设置 5×10¹¹、5×10¹²、1×10¹³ vg/kg 三个剂量组开展长期疗效评价，并在 Sprague‑Dawley 大鼠和食蟹猴模型中开展为期 13 周的单次给药毒性研究。体外实验结果显示，在 HepG2 细胞中，截短型 ATP7B 的铜外排活性与全长蛋白持平，表达效率却显著更高；经碱性凝胶电泳验证，该截短型基因更适配 AAV 载体的包装容量限制，且能良好维持基因组完整性，为 AAV8‑tATP7B 的制备提供了关键实验依据。在 ATP7B⁻/⁻小鼠中开展的 24 周长时程研究表明，AAV8‑tATP7B 可呈剂量依赖性恢复小鼠体内铜稳态与肝功能，同时有效逆转已形成的肝损伤。跨物种毒性研究结果显示，Sprague‑Dawley 大鼠和食蟹猴在给药后均未出现全身性毒性反应，仅高剂量组食蟹猴出现可逆性肝脏相关改变，据此确定该载体的最大耐受剂量为 6×10¹³ vg/kg。本研究充分证实了 AAV8‑tATP7B 的有效性与安全性，为其向肝豆状核变性患者的临床转化与应用奠定了坚实的科学基础。

图. AAV8-tATP7B 治疗Wilson’s病的临床前药学和安全性评估

我所李武平副研究员和上海交通大学医学院范建高研究员为本文的共同通讯作者，上海交通大学医学院博士研究生王子璇、王梦雨、吴梦圆为本文的共同第一作者。