我所高小攀团队、崔胜团队合作解析克里米亚-刚果出血热病毒RNA依赖性RNA聚合酶的结构

2026年7月14日，中国医学科学院病原生物学研究所高小攀团队、崔胜团队联合中国科学院物理研究所朱洪涛团队和深圳大学医学部倪冬春团队，在Cell Discovery在线发表题为“Structures of the Crimean-Congo hemorrhagic fever virus RNA-dependent RNA polymerase”的研究论文。

近年来，埃博拉病毒、尼帕病毒、汉坦病毒等高致病性病原体在全球多地持续出现，跨境传播和输入风险不断增加，对我国生物安全和公共卫生体系构成潜在威胁。加强烈性病原体的基础研究、监测预警和药物防控技术储备，已成为维护公共卫生安全的重大需求。克里米亚-刚果出血热病毒（Crimean-Congo hemorrhagic fever virus，CCHFV），是一种高致病性虫媒病毒，长期被世界卫生组织列为优先关注和重点研究的病原体之一。该病毒具有较高致死率和潜在暴发风险，目前仍缺乏安全有效的特异性抗病毒药物，相关防控形势严峻。CCHFV L基因编码的L蛋白包含RNA依赖的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）核心，是病毒基因组复制与转录的关键酶，在病毒生命周期中发挥关键作用，也是抗病毒药物研发的重要靶点。

本研究以全长CCHFV L蛋白为研究对象，解析了其apo状态以及与5' vRNA结合状态下的高分辨率结构。研究阐明并定义了一种保守的5' hook结合模式，揭示了启动子RNA结合诱导聚合酶构象变化并促进其活化的分子机制。研究团队还鉴定出两个此前未被识别的关键氨基酸残基K1545和E1637，分别命名为布尼亚病毒目中保守的新调控基序J和K，两者共同构成NTP进入通道的狭窄位点。这一发现为进一步认识布尼亚病毒聚合酶的底物进入和RNA合成调控机制提供了新的结构依据。此外，该研究还表征了一个内罗病毒科特有的扩展“pendant”结构域，该结构域虽然并非启动子结合所必需，但可能在RNA合成过程中调控模板在聚合酶内部通道中的移动。这项研究建立了内罗病毒科RNA聚合酶的结构框架，深化了对CCHFV RNA合成机制的认识，并为结构导向的抗病毒药物研发提供了重要基础。

图. 5′vRNA驱动CCHFV L聚合酶活化及RNA合成循环的分子机制

我所高小攀研究员、崔胜研究员，中国科学院物理研究所朱洪涛特聘研究员，深圳大学医学部倪冬春教授为本文的共同通讯作者。我所李蒙云主管技师、朱凯祥助理研究员，2024级硕士研究生李元昊等为本文的共同第一作者。